Генетическая устойчивость к ВИЧ (носительство мутации del32 в гене CCR5)

Уже несколько десятков лет лет мир знаком с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который без должного лечения приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Инфицирование вызывается ретровирусами ВИЧ-1 или ВИЧ-2. До настоящего времени вакцины против ВИЧ не разработано, не существует и методов лечения, позволяющих полностью избавиться от вируса. Противовирусная терапия достигла невероятного успеха в контроле репликации ВИЧ, однако существует потребность в новых подходах, способных предотвратить и полностью искоренить инфекцию. Известно, что некоторые люди резистентны к вирусу: признаки болезни у них либо сильно отсрочены, либо не появляются вовсе. Оказалось, что существуют генетические полиморфизмы, которые даже при заражении ВИЧ позволяют носителю вируса контролировать заболевание и хорошо себя чувствовать без приема лекарств. Основываясь на результатах исследований, проведенных к настоящему времени в разных странах, можно заключить: естественная устойчивость к ВИЧ-1 - чрезвычайно сложный многофакторный феномен, зависящий от генетики конкретного человека.

Впервые ВИЧ независимо друг от друга открыли в 1983 году два научных коллектива: в Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье (Luc Montagnier) и в Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло (Robert Gallo).

Мутацию del32 в гене CCR5, обеспечивающую невосприимчивость к ВИЧ, впервые обнаружили более 20 лет назад. Изучив геном нескольких тысяч современных людей из разных популяций, ученые выяснили, что мутация del32 в гене CCR5 возникла около 2500 лет назад в Северо-Восточной Европе. Считается, что данный аллель сформировался в результате одного мутационного события и в дальнейшем быстро распространился в Европе вследствие неизвестного селективного преимущества. Некоторые ученые предполагают, что эпидемии чумы и вирусной геморрагической лихорадки с 1347 по 1670 гг. привели к увеличению частоты мутации del32 в гене CCR5 до современных значений. Однако эти предположения остаются спорными. На сегодняшний день однозначно не установлено, что послужило причиной распространения этой мутации.

В 2007 году впервые предпринята попытка трансплантации гемопоэтических стволовых клеток гомозиготных по мутации del32 в гене CCR5 ВИЧ-1-инфицированному пациенту.

26 ноября 2018 года китайский биолог Хэ Цзянькуй (He Jiankuí) заявил, что с помощью системы CRISPR модифицировал ген CCR5 двух человеческих эмбрионов в ходе экстракорпорального оплодотворения, пытаясь сделать их устойчивыми к ВИЧ. В результате этого эксперимента родились девочки-близнецы, один ребенок нес гомозиготную мутацию del32 в гене CCR5, второй был гетерозиготен по данной мутации.

Инфицирование вирусом иммунодефицита человека вызывается одним из двух похожих ретровирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), которые разрушают CD4+ лимфоциты и ослабляют клеточный иммунитет, увеличивая риск оппортунистических инфекций и раковых образований. Ретровирус ВИЧ-1 – причина большинства ВИЧ-инфекций во всем мире, а ВИЧ-2 более характерен для отдельных районов Западной Африки. В некоторых областях Западной Африки распространены оба вируса, которые могут инфицировать пациентов одновременно. ВИЧ-2, по-видимому, менее вирулентный, чем ВИЧ-1.

Частота защитной мутации del32 в гене CCR5 варьирует среди разных популяций. У коренных африканцев, американских индейцев и этнических групп Восточной Азии эта мутация практически отсутствует, однако она распространена в Евразии и странах Северной Африки с частотой до 14%. Чаще всего аллель встречается в странах Северной Европы и на северо-западе России (до 16%), в южных странах несколько меньше (до 6% в Италии и около 4% в Греции). Евреи ашкенази также имеют высокие частоты аллеля del32 в гене CCR5.

Белок CCR5 – один из двух возможных корецепторов, используемых ВИЧ-1 для проникновения в CD4+ Т-клетки. Мутация del32 в гене CCR5 представляет собой делецию 32 п.н., приводящую к синтезу укороченного белка. Такой белок не может экспрессироваться на поверхности клетки и функционировать как корецептор для ВИЧ-1, тем самым препятствуя проникновению вируса в клетку. Однако эта мутация объясняет лишь 3,6% случаев естественной резистентности к ВИЧ.

Различные полиморфизмы в области гена CCR5 связаны со скоростью развития СПИДа и естественной устойчивостью к ВИЧ-инфекции. Мутация CCR5 G316A влияет на экспрессию корецептора, предполагая его связь с естественной устойчивостью к ВИЧ. Полиморфизм -2459 (A/G) в промоторе CCR5 связан с отсроченным прогрессированием СПИДа, а серопозитивные люди с генотипом G/G демонстрируют более медленное прогрессирование до СПИДа, чем люди с генотипом A/A. ВИЧ-1 может использовать альтернативные корецепторы для входа в клетку, мутации в которых также связывают с устойчивостью к инфекции и задержкой прогрессирования СПИДа. Генетический вариант в кодирующей области CCR2 V64I снижает экспрессию молекул CCR5 и CXCR4 на поверхности клетки, уменьшая доступность клеток для ВИЧ-1. Молекулы CCL3 (или MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES) связываются с рецептором CCR5, конкурируя с вирусом. Мутации, приводящие к повышенной экспрессии этих молекул, могут подавлять ВИЧ-1-инфекцию. Полиморфизмы C459T CCL3, -28G и -403G/A CCL5 приводят к повышенной экспрессии этих белков и к ВИЧ-устойчивости. Такой же эффект показан и для рецептора CXCR4, с которым связывается фактор CXCL12. Мутация G801A в гене CXCL12 приводит к задержке прогрессирования СПИДа.

Иммунная система человека обнаруживает чужеродные клетки с помощью белков клеточной поверхности – антигенов лейкоцитов человека (HLA). Ниже приведены наиболее значимые мутации, связанные с уровнем вирусной нагрузки и контролем ВИЧ-инфекции, обнаруженные в комплексе HLA. Мутации HLA-B27, HLA-B57, HLA-B14, HLA-B44 и HLA-B51 имеют сильную ассоциацию с замедленной прогрессией ВИЧ-инфекции в СПИД. Аллели HLA-DRB101, HLA-DQB103:02 ассоциированы с устойчивостью к ВИЧ-инфекции.

Есть еще несколько групп генов, мутации в которых ответственны за устойчивость к ВИЧ-инфекции и/или развитию СПИДа (TLR, TIM3, MX2, APOBEC3, дефензины, CD209, гены, кодирующие белки семейства TRIM, сигнальный путь витамина Д и интерферона III типа).

Появляется все больше данных о ведущей роли эпигенетических факторов в развитии вирусных инфекций. Показано, что ВИЧ напрямую взаимодействует с рядом эпигенетических факторов клетки хозяина и мутации в соответствующих генах могут влиять на резистентность к вирусу.

Статус устойчивости к ВИЧ не является постоянным и может измениться со временем.

Наша цель - сделать процедуру сдачи анализов удобной и доступной, чтобы вы могли заботиться о своем здоровье! Все исследования выполняются в научно-исследовательской медицинской лаборатории АрхиМед - одной из ведущих медицинских лабораторий в Европе!

Итак, почему стоит выбрать именно нас?

 ПРОЩЕ НЕ БЫВАЕТ 

 ЭКОНОМИЯ ДО 50%  Оформляя заказ на сайте, вы экономите до 50%! Почему? Потому что мы не открываем и не содержим пункты приёма анализов, как это делают другие лаборатории. Мы исключили все дополнительные затраты на кассиров, администраторов, аренду и прочее, направив деньги на использование современного оборудования и реактивов от лучших мировых производителей! А вы можете направить сэкономленный бюджет на дополнительные регулярные исследования или другие важные повседневные траты.

 НАДЕЖНАЯ ЗАЩИТА  Мы не используем облачные хранилища! Для работы нашего программного комплекса используются выделенные каналы связи и собственные сервера лаборатории. Поэтому вся полученная нами информация находится под надежной защитой, а ее сбор и обработка осуществляются с соблюдением требований к защите персональных данных.

 САМЫЕ ПЕРЕДОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ИССЛЕДОВАНИЙ  На сегодняшний день мы располагаем самым высокоточным автоматизированным оборудованием, а используемые нами современные технологии и высококвалифицированные специалисты позволяют добиваться непревзойдённых результатов в процессе диагностики. Это позволяет нам не только выполнять исследования в самые короткие сроки, но и добиваться самых точных результатов! Мы никогда не останавливаемся на достигнутом и потому разрабатываем и внедряем новые методы в таких перспективных областях диагностики как молекулярная генетика и масс-спектрометрия.

 ТОЛЬКО ИМПОРТНЫЕ РЕАКТИВЫ  Для диагностики мы используем исключительно импортные реактивы и реагенты, а также лучшие в своем сегменте контейнеры для транспортировки биоматериала в лабораторию в его неизменном виде. Это также позволяет нам добиваться наилучших результатов и выполнять ультраточную диагностику!

 АНАЛИЗ-МАРКЕТ - ВАШ НАДЕЖНЫЙ ПОМОЩНИК!  Наша команда трудится 7 дней в неделю и делает все для того, чтобы процедура сдачи анализов стала для вас простой, удобной, доступной и понятной!