Метилированные производные аргинина (MMA, ADMA, SDMA)

Оксид азота (NO) синтезируется из гуанидиновой группы аргинина через ферменты семейства NO-синтаз (NOS), которые состоят из трех изоформ. Один из них, конститутивный эндотелиальный фермент NOS (eNOS), стимулируется инсулином и кофакторами, такими как тетрагидробиоптерин. И наоборот, NOS ингибируется эндогенным асимметричным диметиларгинином (ADMA) и L-монометиларгинином (LMMA).

NO оказывает антиатерогенное действие, стимулируя высвобождение растворимой гуанилатциклазы (GC), продуцируя циклический гуанозинмонофосфат (cGMP) из циклического гуанозинтрифосфата (cGTP). Он образуется в эндотелии посредством превращения L-аргинина в L-цитруллин в присутствии эндотелиального NOS (eNOS), который зависит от никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) и требует в качестве кофакторов Ca +2 / кальмодулин (CaM), флавин-адениндинуклеотид (FAD), флавин-мононуклеотид (FMN) и тетрагидробиоптерин (BH4).

ADMA – аминокислота внутриклеточного происхождения, которая естественным образом циркулирует в плазме, моче, тканях и клетках. Она образуется, когда остатки аргинина в ядерных белках метилируются под действием белка аргинин-метилтрансферазы (PRMT), который в значительной степени распределен по всему организму посредством посттрансляционных изменений, которые добавляют одну или две метильные группы к азотам гуанидина, включенным в белки (Figure 2). Существует два типа PRMT с несколькими изоформами: тип 1 катализирует образование ADMA, а тип 2 – образование симметричного диметиларгинина (SDMA); но оба фермента могут переносить метильный радикал, продуцируя NG-монометил-L-аргинин (L-NMMA). Из них только асимметрично метилированные соединения (ADMA и L-NMMA) являются ингибиторами NOS, SDMA – нет.

ADMA ингибирует три изоформы NOS и является эквипотентным с L-NMMA. Он также может разъединять фермент, генерировать супероксиды и взаимодействовать с другими мишенями в клетке. Почечная экскреция частично ответственна за элиминацию метиларгининов – в основном SDMA, но ADMA и L-NMMA также интенсивно метаболизируются и продуцируют цитруллин и диметиламин под действием диметиларгининдиметиламиногидролаз (DDAH). Исследования показали участие печени в метаболизме диметиларгининов. Гепатоциты в значительной степени экспрессируют y +-каналы в своих мембранах и содержат высокие концентрации DDAH. Метаболические исследования продемонстрировали важную роль печени в регулировании концентрации диметиларгинина в плазме.

ADMA имеет очень узкий диапазон нормальных концентраций в общей популяции. Даже незначительное увеличение ADMA ассоциируется с высоким сердечно-сосудистым риском. Следовательно, очень важно добиться высокой точности измерений.

В ходе исследования плазменные концентрации ADMA, SDMA и L-аргинина определяли одновременно методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями концентрация ADMA в плазме была на 20% выше и показала тенденцию к увеличению при наличии традиционных факторов риска (повышенный уровень триглицеридов, индекс массы тела). Риск ишемической болезни сердца (ИБС) был в 2,35 раза выше с увеличением концентрации АДМА на 1 мкмоль/л. При пороговой концентрации ADMA выше 1,75 мкмоль/л риск развития ССЗ был в 6-7 раз выше. Также было установлено, что ADMA является маркером острого цереброваскулярного события. У 363 шведских пациентов с инфарктом, кардиоэмболией или приступом транзиторной ишемии, было обнаружено увеличение концентрации через квартили АДМА. Средняя концентрация ADMA в нижнем квартиле была ниже 0,48 мкмоль/л и в высшем квартиле более 0,56 мкмоль/л. Средняя концентрация ADMA в контрольной группе составила 0,5 мкмоль/л. Повышенные концентрации ADMA наблюдались при кардиоэмболическом инфаркте (0,55 мкмоль/л) и при транзиторной ишемической атаке (ТИА) (в среднем 0,54 мкмоль/л). ADMA оказался важным маркером для прогноза TИA. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и гипергомоцистеинемией также имели повышенные уровни ADMA в плазме.

В одном исследовании "случай-контроль" проанализировали связь между концентрацией ADMA и повышенным риском острых коронарных событий. Обследуемое население состояло из здоровых мужчин среднего возраста, некурящих, без ИБС в анамнезе. В наивысшем квартиле концентрации в плазме ADMA > 0,62 мкмоль/л риск острых коронарных событий в течение пяти лет был почти в четыре раза выше.

Nijveldt и сотр. осмотрели 52 тяжелобольных пациентов с органной недостаточностью из хирургического отделения интенсивной терапии (ОИТ), блок (реанимация). Смертность в ОИТ в этой группе составила 40%. Концентрации ADMA были значительно выше у тяжелобольных (в среднем 0,74 мкмоль/л) по сравнению со здоровой контрольной группой (медиана 0,42 мкмоль/л). Риск смерти был в 17,2 раза больше в высшем квартиле концентрации ADMA (1,05 мкмоль/л) и возрастал в 32 раза при увеличении ADMA на 1,0 мкмоль/л.

Данные свидетельствуют также о взаимосвязи между уровнем ADMA и уровнем холестерина. В группе пациентов с гиперхолестеринемией концентрация ADMA в плазме была почти в два раза выше, чем у лиц того же возраста с нормальным уровнем холестерина. В ассоциированных группах ADMA показала положительную связь с холестерином ЛПНП (липопротеины низкой плотности – "плохой" холестерин). Окисление ЛПНП в стенке сосудов может быть ответственно за влияние этого липопротеина на повышение ADMA через ингибирование активности DDAH.

У пациентов с болезнью накопления гликогена I типа (GSD-I) часто отмечается гиперлипидемия с аномальными профилями липопротеинов. Следовательно, у этих пациентов высок риск развития атеросклероза. Поэтому функция эндотелия у пациентов с GSD-I оценивалась с учетом уровня ADMA. Уровень ADMA был одинаковым у детей с GSD-I и в сопоставимой по возрасту здоровой контрольной группе. Boger и соавт. также обнаружили значительное увеличение уровня ADMA (до 2,1 мкмоль/л) у людей с гиперхолестеринемией по сравнению с контролем.

Оксид азота (NO), продуцируемый эндотелиальными клетками под действием эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), имеет первостепенное значение в поддержании эндотелиального гомеостаза. Окислительный стресс, расщепление эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), воспаление играют основную роль в патофизиологии ADMA – ингибитора NO, управляя синтезом оксида азота и приводя к эндотелиальной дисфункции. Увеличение ADMA является совокупным результатом снижения выведения и уменьшения активности катаболизма ADMA под действием DDAH. Возможным молекулярным механизмом, который вызывает повышение ADMA при сердечно-сосудистых заболеваниях, является разобщение eNOS, приводящее к снижению биодоступности NO. Низкие уровни NO связаны с нарушением функции эндотелия. Асимметричный диметиларгинин (ADMA) является естественным продуктом метаболизма и ингибитором NO, обнаруживаемым в крови человека. Показано, что повышенные уровни ADMA являются наиболее сильным маркером риска, помимо традиционных факторов риска сердечно-сосудистых событий, а также общей и сердечно-сосудистой смертности у людей с ишемической болезнью сердца.

В клинических исследованиях пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, легочную гипертензию, инсульт, были показаны повышенные концентрации ADMA в плазме по сравнению со здоровыми людьми. Уровень ADMA был также увеличен у пациентов с гиперхолестеринемией, атеросклерозом, гипертонией, хронической почечной недостаточностью и другими клиническими состояниями.

Многоцентровое исследование CARDIAC было направлено на оценку взаимосвязи между уровнями ADMA в плазме и риском ишемической болезни сердца. Это исследование показало, что проявлению сердечно-сосудистых заболеваний, когда они связаны с другими факторами риска, такими как гипертония, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и курение, сопутствуют высокие плазменные концентрации ADMA. Концентрация ADMA более 1,75 микромоль/литр значительно увеличивала риск сердечно-сосудистых событий.

Михоут и др. продемонстрировали, что высокие уровни ADMA в плазме способствуют развитию гипертонии, гломерулярного фиброза и "синдрома капиллярной утечки". Уровни ADMA в сыворотке являются прогностическими факторами выживаемости при сердечно-сосудистых повреждениях. ADMA тесно связан с толщиной комплекса интима-медиа артериальной стенки сонной артерии и массой левого желудочка, особенно при гипертрофии желудочков.

Zoccali и коллеги были первыми, кто показали, что повышенный уровень ADMA связан с трехкратным повышением риска тяжелых сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов, находящихся на гемодиализе. Валконен и его коллеги продемонстрировали в исследовании "случай-контроль", что повышение ADMA было связано с четырехкратным повышением риска острых коронарных событий у клинически здоровых, некурящих мужчин. У пациентов со стабильной стенокардией предоперационный ADMA указывает на риск развития рестеноза или тяжелых клинических явлений после коронарного вмешательства. Кроме того, у людей без основного сердечно-сосудистого заболевания, которые проходят лечение в отделении интенсивной терапии, ADMA является маркером риска смертности. Таким образом, достаточное число клинических исследований показали, что связь между повышенными уровнями ADMA и основными сердечно-сосудистыми событиями и общей смертностью является устойчивой и распространяется на различные группы пациентов.

Независимым фактором риска цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний считается обструктивное апноэ во сне (ОАС), которое встречается у 2% женщин и 4% мужчин среднего возраста. Повышенные уровни ADMA ингибируют синтез NO, в то время как окислительный стресс снижает его биодоступность, нарушая тем самым функцию эндотелия и способствуя атеросклерозу. В нескольких клинических исследованиях сообщается об увеличении окислительного стресса и уровня ADMA у пациентов с ОАС.

ОАС и ХОБЛ являются одними из наиболее распространенных легочных заболеваний. Многие пациенты имеют оба расстройства; этот "синдром перекрытия" вызывает более выраженную ночную гипоксемию, чем только одно из этих заболеваний. Барчело с соавт. исследовали влияние ОАС на суточные изменения ADMA и обнаружили, что уровни ADMA были в значительной степени связаны с индексом возбуждения (P = 0,046). Они также предположили, что уровни ADMA могут зависеть либо от индекса ожирения, либо от метаболической дисфункции, а не только от одной ОАС.

Потенциальными механизмами повышенных уровней ADMA в плазме при почечной недостаточности являются повышенное метилирование, усиление протеолиза, нарушение почечной экскреции и нарушение метаболизма DDAH. Высокий уровень ADMA может быть значительным фактором риска развития почечной дисфункции на ранних стадиях развития ХБП (хронической болезни почек).

У взрослых пациентов с почечной недостаточностью ADMA в 2-6 раз выше, чем у здоровых людей, из-за снижения почечной экскреции и снижения ферментативной деградации. Образование ADMA также связано с метаболизмом и увеличением в сыворотке уровня гомоцистеина. Существует значительное взаимодействие сывороточного фибриногена и ХБП с риском как фатальных/нефатальных коронарных событий, так и смерти.

Высокий уровень ADMA был связан с низким уровнем NO (основная особенность при ХБП) и повышенным гомоцистеином. Клинические исследования показали, что ADMA, фибриноген, гомоцистеин, ЛПНП и другие параметры сердечно-сосудистого риска влияют на пациентов с ХБП.

Основным фактором для высоких уровней ADMA в плазме при почечной недостаточности является снижение активности DDAH, которая, в свою очередь, может быть связана с повышенным окислительным стрессом и/или гипергомоцистеинемией. Расмуссен и соавт. предположили, что повышенный уровень гомоцистеина является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН).

ADMA, как и его биологически неактивный региоизомер, симметричный диметиларгинин (SDMA), в норме можно обнаружить в плазме человека и моче в низких концентрациях. Концентрации обоих диметиларгининов повышены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Интересно, что ADMA и SDMA плохо устраняются во время гемодиализа. Вероятно, это связано с высоким уровнем связывания обеих молекул с белками плазмы. Высокие концентрации ADMA у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности могут способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений, так как в клинических исследованиях была обнаружена связь между ADMA и утолщением интимы сонной артерии. Метаанализ 22 исследований с 6 168 пациентами выявил корреляцию между уровнями ADMA и толщиной интима-медиа сонной артерии. Эта связь была сильнее у пациентов с ХБП, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с эссенциальной гипертензией отмечается повышенный уровень ADMA в сыворотке по сравнению с контрольной группой.

Возможным молекулярным механизмом, который вызывает повышение ADMA при сердечно-сосудистых заболеваниях, может быть разобщение eNOS, приводящее к снижению биодоступности NO и увеличению продукции перекиси водорода при патологических состояниях, таких как атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа (СД2). McLaughlin с коллегами сообщили, что уровни ADMA в плазме были выше у женщин среднего возраста с ожирением и/или резистентностью к инсулину по сравнению со здоровыми ровесниками, а повышенные уровни ADMA падали с потерей веса. Концентрация ADMA в плазме положительно коррелировала с нарушением инсулин-опосредованной утилизации глюкозы. Следовательно, повышенная концентрация ADMA может быть биомаркером инсулинорезистентности или СД2.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности при ревматоидном артрите (РА). Асимметричный диметиларгинин участвует в патогенезе эндотелиальной дисфункции, его можно использовать в качестве биомаркера субклинического атеросклероза.

ADMA уменьшается во время нормальной беременности, но увеличивается у женщин с преэклампсией еще до ее развития. У женщин с высоким уровнем ADMA в начале беременности отмечается четкая корреляция с эндотелиальной дисфункцией. Это относится только к тем беременным, у которых впоследствии развивается преэклампсия, что позволяет предположить, что ADMA может быть маркером риска этого осложнения беременности. Точный механизм повышения ADMA у этих пациенток пока не установлен, но считается, что изменения в почечной функции могут объяснить наблюдаемые различия между группами с нормальной беременностью и преэклампсией.

• При сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ).
• При ишемической болезни сердца.
• При генетической предрасположенности к ССЗ, аритмии.
• Перенесенный инфаркт миокарда.
• При избыточной массе тела, осложненных формах сахарного диабета.
• При неоплазии.
• Контроль при профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Наша цель - сделать процедуру сдачи анализов удобной и доступной, чтобы вы могли заботиться о своем здоровье! Все исследования выполняются в научно-исследовательской медицинской лаборатории АрхиМед - одной из ведущих медицинских лабораторий в Европе!

Итак, почему стоит выбрать именно нас?

 ПРОЩЕ НЕ БЫВАЕТ 

 ЭКОНОМИЯ ДО 50%  Оформляя заказ на сайте, вы экономите до 50%! Почему? Потому что мы не открываем и не содержим пункты приёма анализов, как это делают другие лаборатории. Мы исключили все дополнительные затраты на кассиров, администраторов, аренду и прочее, направив деньги на использование современного оборудования и реактивов от лучших мировых производителей! А вы можете направить сэкономленный бюджет на дополнительные регулярные исследования или другие важные повседневные траты.

 НАДЕЖНАЯ ЗАЩИТА  Мы не используем облачные хранилища! Для работы нашего программного комплекса используются выделенные каналы связи и собственные сервера лаборатории. Поэтому вся полученная нами информация находится под надежной защитой, а ее сбор и обработка осуществляются с соблюдением требований к защите персональных данных.

 САМЫЕ ПЕРЕДОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ИССЛЕДОВАНИЙ  На сегодняшний день мы располагаем самым высокоточным автоматизированным оборудованием, а используемые нами современные технологии и высококвалифицированные специалисты позволяют добиваться непревзойдённых результатов в процессе диагностики. Это позволяет нам не только выполнять исследования в самые короткие сроки, но и добиваться самых точных результатов! Мы никогда не останавливаемся на достигнутом и потому разрабатываем и внедряем новые методы в таких перспективных областях диагностики как молекулярная генетика и масс-спектрометрия.

 ТОЛЬКО ИМПОРТНЫЕ РЕАКТИВЫ  Для диагностики мы используем исключительно импортные реактивы и реагенты, а также лучшие в своем сегменте контейнеры для транспортировки биоматериала в лабораторию в его неизменном виде. Это также позволяет нам добиваться наилучших результатов и выполнять ультраточную диагностику!

 АНАЛИЗ-МАРКЕТ - ВАШ НАДЕЖНЫЙ ПОМОЩНИК!  Наша команда трудится 7 дней в неделю и делает все для того, чтобы процедура сдачи анализов стала для вас простой, удобной, доступной и понятной!