Мутации андрогенового рецептора (анализ количества CAG-повторов в гене AR)

Подготовка к исследованию:

• Специальной подготовки не требуется.

Референсные значения: норма 18-26 CAG-повторов в гене AR

Повышение значений (положительный результат):

• Увеличение количества CAG-повторов (> 26) свидетельствует о наличии генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза.
• Увеличение числа CAG-повторов в диапазоне 38-62 приводит к спинобульбарной мышечной атрофии (тип Кеннеди).

Понижение значений (отрицательный результат):

• При уменьшенном количестве CAG-повторов (< 18) отмечается повышенная чувствительность к андрогенам и увеличивается риск развития рака простаты.

Одним из определяющих факторов мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, ключевую роль в котором играют мужские половые гормоны андрогены. Взаимодействуя со специфическими андрогеновыми рецепторами (AR), они определяют развитие мужских половых признаков, активируют и поддерживают сперматогенез. Снижение концентрации андрогенов может вызывать тяжелые нарушения продукции спермы.

Андрогеновые рецепторы содержатся в клетках семенников, простаты, кожи, клетках нервной системы и других тканей. Рецепторы андрогенов, как и других стероидных гормонов, принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов.

Ген AR (англ. androgen receptor), локализованный в области Xq 11-12, кодирует аминокислотную последовательность белка андрогенового рецептора, который активизируется под действием тестостерона и дигидротестостерона и является транскрипционным фактором. Ген AR состоит из восьми экзонов. Эти экзоны кодируют четыре белковых домена: домен, который активирует транскрипцию, взаимодействуя с другими корецепторами (экзон 1), ДНК-связывающий домен (экзоны 2 и 3), петлевой домен, состоящий из двух элементов "цинковых пальцев" (экзон 4), и гормонсвязывающий домен (экзоны 5-8). Для гена AR характерно наличие в 1-м экзоне последовательности повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин), количество которых может значительно варьироваться (от 8 до 25) у разных людей. Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, и при изменении количества CAG-повторов нуклеотидов меняется, соответственно, и количество аминокислоты глутамина в белке. В ряде исследований было показано, что меньшему числу CAG-повторов соответствовала меньшая степень конформационных изменений рецептора и, как следствие, большая степень связи в комплексе гормон-рецептор, приводящей к активации транскрипции, а с увеличением количества CAG-повторов транскрипционная активность AR падает. Границы нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза – 20-23 CAG-повтора. По некоторым источникам, диапазон 18-26 повторов считается относительной нормой.

Уменьшение количества повторов, ассоциированное с увеличением транскрипционной активности AR, клинически связывают с повышенным риском развития рака предстательной железы, более ранним возрастом манифестации заболевания, его тяжестью и повышением вероятности возникновения метастазов.

Увеличение количества CAG-повторов в рецепторах (> 26) снижает их активность, они становятся менее чувствительными к тестостерону, что может приводить к нарушению сперматогенеза; возрастает риск развития олигозооспермии. У пациентов с длинными полиглутаминовыми аллелями (> 32 CAG-повторов) наблюдается тенденция к более тяжелым дефектам сперматогенеза.

Результат теста дает возможность оценить активность сперматогенеза и принять при необходимости соответствующие меры по компенсации патологий. Нарушения андрогенового рецептора следует рассматривать в качестве маркера предрасположенности к мужскому бесплодию в совокупности с другими генетическими факторами, которые влияют на сперматогенез.