Генетический риск развития рака молочной железы и яичников (мутации в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS1)

Подготовка к исследованию:

• Специальной подготовки не требуется.

Референсные значения: обнаружено / не обнаружено

Повышение значений (положительный результат):

• Данный анализ включает в себя множество показателей, оценку отклонений производит лечащий врач.

Рак молочной железы и рак яичников (РМЖ) – одни из самых распространенных онкологических заболеваний. Только в 2020 году во всем мире было диагностированного примерно 2,26 миллиона новых случаев. РМЖ, имеющий наследственный характер, называется семейным и составляет около 5-7% случаев от всего РМЖ. Было обнаружено, что мутации в некоторых генах, таких как BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS1 способствуют развитию данной патологии и могут быть использованы как генетические маркеры.

Присутствие мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 может увеличить вероятность РМЖ более чем в 5 раз, а рака яичников – в 10-28 раз. Средний возраст развития заболевания при этом снижается до 25-30 лет, и чем старше человек, тем выше у него вероятность рака. Гены BRCA1 и BRCA2 участвуют в защите организма от спонтанных повреждений ДНК, поэтому нарушение их работы позволяет накапливаться мутациям и приводит к онкологическим заболеваниям и в первую очередь к раку молочной железы и яичников. Известно, что рак, ассоциированный с генетическими маркерами BRCA, характеризуется высокой степенью злокачественности и выраженной лимфоидной инфильтрацией. Данное исследование позволяет провести анализ наиболее распространенных генетических маркеров (85% среди всех наследственных форм рака молочной железы и яичников), наличие которых указывает на повышенный риск заболевания. В разных странах имеется свой спектр мутаций в генах BRCA, связанных с раком молочной железы. В России в настоящее время идентифицированы мутации в генах BRCA1 и BRCA2, специфичные для нашей страны. Было выявлено, что среди пациенток с раком молочной железы и яичников встречаются восемь мутаций генов BRCA, поиск которых и включен в комплексное генетическое исследование. Популяционная частота этих мутаций не более 1%. Но при этом риск заболеть РМЖ или раком яичников в течение жизни для женщин, имеющих генетическую предрасположенность к ним, достигает 80%.

Ген CHEK2 расположен на длинном плече 22-й хромосомы. Он кодирует белок, который обладает выраженным контролирующим действием на клеточный цикл. Активация данного гена и соответствующего ему белка происходит в случае повреждения ДНК. Это повреждение может быть как вследствие внешних факторов (лекарственная терапия, влияние мутагенов и т.д.), так и вследствие нарушения целостности ДНК после деления клетки. При активации данный ген останавливает клеточный цикл и запускает процессы восстановления целостности поврежденной ДНК. Таким образом, этот белок выступает в роли опухолевого супрессора или белка, предотвращающего развитие опухоли. Показано, что мутации в гене CHEK2 увеличивают наследственную предрасположенность к развитию рака. Это связано с тем, что мутации инактивируют способность белка CHEK2 к выполнению своих функций. Таким образом, любые повреждения ДНК передаются после деления дочерним клеткам. Выявлена четкая связь наличия различных типов мутаций с развитием рака различной локализации: РМЖ, рак предстательной железы, почек, толстой кишки, щитовидной железы, а также некоторых типов лимфом. Мутация CHEK2*1100delC является следствием утраты (делеции) цитозина в 1100-м положении гена CHEK2. Хотя эта мутация встречаются редко, она значительно повышает риск развития РМЖ. Этот риск коррелирует с семейным анамнезом и увеличивается, когда носители имеют родственников с этим диагнозом. У носителей мутации без пораженного родственника риск развития РМЖ составляет приблизительно 20% и увеличивается до 44%, когда затрагиваются как родственники первой, так и второй линии. Мутация CHEK2 1100delC приводит к повышенному риску развития рака молочной железы как у женщин, так и у мужчин, однако степень риска не изменяется, если эти люди являются носителями мутаций генов BRCA1 или BRCA2. Мутации в гене CHEK2 не только коррелируют с риском развития РМЖ, но и участвуют в ответе на терапию, определяя резистентность пациентов к химиотерапии препаратами на основе антрациклина. Мутация сайта сплайсинга (IVS2 + 1G > A) приводит к вставке 4 пар нуклеотидов из-за аномального сплайсинга и создает аберрантно сплайсированную мРНК CHEK2, кодирующую усеченный белок в экзоне 3. Это приводит к дефектному связыванию данного белка с белком BRCA1 и, как следствие, нарушает функцию последнего.

Ген NBS1 расположен на длинном плече 8-й хромосомы. Кодируемый им белок является членом комплекса восстановления разрыва двойной нити – MRE11/RAD50, который, в свою очередь, состоит из 5 белков. Считается, что этот белковый комплекс участвует в восстановлении разрыва двойной нити ДНК и активации контрольных точек, вызванных повреждением ДНК. Мутации в гене NBS1 проявляются состоянием хромосомной нестабильности и, в свою очередь, предрасполагают к развитию злокачественных новообразований, таких как РМЖ, колоректальный рак, неходжкинские лимфомы и острый лимфолейкоз. Реже эта мутация наблюдалась при медуллобластоме, рабдомиосаркоме перианальной области и т.д. Мутация 657del5 в 6-м экзоне гена NBS1 составляет более 90% среди всех мутантных аллелей этого гена. Самая высокая частота гетерозиготных носителей мутации 657del5 была обнаружена в славянской популяции Центральной Европы со средней частотой 1,8% среди онкологических пациентов. При исследовании степени корреляции между гетерозиготным носительством мутации 657del5 и риском развития рака была показана статистическая связь данной мутации и рака желудка и толстой кишки, а также РМЖ. Встречаемость мутации 657del5 в гене NBS1 составляет при колоректальном раке 1,3%, РМЖ – от 0,2 до 3,75%, меланоме – 3,8%, семейном раке простаты до 9%, неходжкинской лимфоме – 4,8%, а при гастроинтестинальной лимфоме – до 10%.

Мутация c.657del5 в гене NBS1 в гомозиготном состоянии ассоциирована с развитием наследственного синдрома хромосомных поломок (Nijmegen breakage syndrome).

Таким образом, эти гены являются важными диагностическими маркерами РМЖ и должны исследоваться на наличие мутаций совместно. Анализ возможно проводить в любом возрасте и при выявлении нарушений по указанным маркерам лечение будет начато своевременно. Для успешного лечения онкологических заболеваний очень важно обнаружить опухоль на ранней стадии, еще до появления симптомов. Поэтому генетическая предрасположенность к раку молочной железы и яичников – серьезное показание к регулярному обследованию в целях выявления заболевания на ранней стадии.

Факторы риска развития рака молочной железы:

• курение;
• стресс (влияет на общее состояние организма, на иммунную систему, которая ответственна за борьбу с атипичными клетками);
• злоупотребление алкоголем;
• пролиферативные заболевания молочной железы;
• позднее наступление менопаузы;
• поздние роды;
• бесплодие;
• первичный рак яичников, эндометрия, колоректальный рак;
• дефекты генов фолатного цикла (MTHFR);
• лучевая терапия (значительно увеличивает риск, особенно у женщин моложе 30 лет);
• ионизирующее облучение.

Когда назначается исследование:

• При наличии рака молочной железы и яичников в семейном анамнезе (у родственников 1-й и 2-й степени родства, особенно если они заболели в раннем возрасте).
• При двустороннем раке молочной железы у пациентки и/или ее родственников.
• При раке груди и предстательной железы у мужчин в семейном анамнезе.
• При множественных первичных опухолях в различных органах у пациентки и/или ее родственников.
• Если у двух и более родственников пациента были опухоли одной локализации, редкие формы рака.
• При атипичных пролиферативных заболеваниях молочной железы.
• При появлении опухоли в раннем возрасте.
• При выявлении мутаций генов BRCA1 или BRCA2 у родственников.

Важные замечания:

• Отсутствие мутаций по исследуемым генетическим маркерам не исключает рака молочной железы и рака яичников и не отменяет общеклинического исследования при этом (самообследование, ежегодная маммография, осмотр маммолога), особенно в возрасте старше 35 лет.
• Наличие мутаций в областях исследуемых генетических маркеров не обязательно означает, что пациент заболеет раком.