Генетические причины нарушений обмена фолиевой кислоты (мутации в генах MTR, MTRR, MTHFR)

Подготовка к исследованию:

• Специальной подготовки не требуется.

Референсные значения: обнаружено / не обнаружено

Повышение значений (положительный результат):

• Данный анализ включает в себя множество показателей, оценку отклонений производит лечащий врач.

Повышение уровня гомоцистеина увеличивает вероятность атеросклероза и тромбоза. Накапливаясь в организме, гомоцистеин повреждает внутреннюю стенку артерий, что приводит к разрывам эндотелия. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку, вследствие чего просвет сосуда сужается, а иногда закупоривается. Это грозит тромбозом или разрывом сосуда.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам: генетические факторы, витаминодефицитные состояния – особенно недостаток фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Риск гипергомоцистеинемии повышен у курящих, любителей кофе и алкоголя в больших количествах. Также ее развитию способствуют нарушения в обмене фолатов и в метиониновом цикле. Дефекты генов ферментов, контролирующих эти обменные процессы, ведут в итоге либо к гипергомоцистеинемии, либо к стертым/выраженным формам фолатодефицитных состояний.

В исследование включены генетические маркеры генов, продуктами которых являются основные ферменты, обеспечивающие превращение фолиевой кислоты на разных этапах фолатного цикла, – MTHFR, MTRR, MTR.

Следует отметить, что обмен фолатов (в частности, их дефицит) также играет чрезвычайно важную роль в патогенезе широкого круга патологических состояний и заболеваний, включая анемию (макроцитарную и мегалобластную), злокачественные новообразования, врождённые пороки и хромосомные аномалии.

У женщин с дефицитом фолатов, особенно в сочетании с мутациями генов, кодирующих ферменты, участвующих в обмене гомоцистеина, чаще рождаются дети с дефектами нервной трубки и синдромом Дауна.

Гипергомоцистеинемия может явиться причиной таких осложнений беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия. Риск их развития увеличивается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.).

Среди всех известных генетических причин гипергомоцистеинемии наиболее распространены мутации в гене MTHFR, который кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. На данный момент известны два генетических маркера, приводящие к снижению активности фермента и, как следствие, к изменению уровня гомоцистеина: MTHFR (C677T) и MTHFR  (A1298C).

Основными ферментами обмена метионина являются метионин-синтаза-редуктаза и метионин-синтаза, которые кодируются соответствующими генами: MTRR и MTR. В данный комплекс включены генетические маркеры, связанные со снижением активности этих ферментов: MTRR A66G и MTR A2756G.

Мутации этих генов могут также приводить к повышенному накоплению гомоцистеина и к микроциркуляторным и тромботическим осложнениям при различных заболеваниях. В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В12. Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В12 риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.

Генетические маркеры, входящие в комплексное исследование, имеют значение при определении вероятности побочных реакций приема метотрексата и других лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм фолиевой кислоты.

Анализ поможет определить, является ли гипергомоцистеинемия генетически детерминированной (связанной с мутациями в генах фолатного цикла) или она связана с приобретенными причинами. Кроме того, с его помощью можно оценить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и репродуктивных нарушений.

Факторы риска развития гипергомоцистеинемии:

• недостаток поступления витамина В12 с пищей;
• нехватка витамина В12 в результате нарушения всасывания в кишечнике (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции);
• гипофункция щитовидной железы;
• сахарный диабет;
• псориаз;
• лейкозы;
• курение, алкоголь;
• чрезмерное употребление кофе;
• низкая физическая активность;
• хроническое заболевание почек;
• лекарственные препараты (циклоспорин, сульфасалазин, метотрексат, карбамазепин, фенитоин, 6-азауридин, окись азота);
• повышенное поступление метионина с пищей и таблетками.

Когда назначается исследование:

• При повышенном  уровне гомоцистеина.
• При дифференциальной диагностике наследственных и приобретенных причин повышенного уровня гомоцистеина.
• При тромбозе и/или ишемической болезни сердца у самого пациента или в семейном анамнезе.
• При повторных эпизодах венозных тромбоэмболий в анамнезе.
• При эпизодах тромбоэмболий во время беременности.
• При невынашивании беременности.
• При плановой подготовке к беременности.
• При досимптоматической оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероза, ИБС, инфаркта миокарда).
• Если у новорождённого изолированный порок развития нервной трубки, хромосомные аномалии (при нормальном кариотипе родителей).
• При оценке вероятности побочных эффектов приема некоторых лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии онкологических заболеваний, влияющих на метаболизм фолатов.